Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键十分困难年度回顾

癫痫层面最重要重大突破亚太区总结为我们呈现出了在现在的 2018 年里面所取得的最重要重大突破，在这些文章里面，该层面的主要专家描述了他们挑选的去年 3-5 项最重要重大突破，概述了它们的临床阻碍，以及对这两项和下一代深入研究的阻碍。

该亚太区总结在线刊发于风湿层面权威学术刊物 Nature Reviews Rheumatology（阻碍q IF：15.661）上，小编将只见您领略癫痫层面21世纪重大突破的精彩内容。

1-腹水的卫生保健和药物

2018 年，腹水发作的药物取得了重大重大突破，显现出现了一种更进一步由外科医生为首的增大毒素皮质醛的管理制度方式，并有证据确实别嘌呤醛有可能比非布司他具有格外好的心微血管安全病态。

最重要重大突破：

以外科医生为为首的看护可以改善腹水病患的治果，而且具有形同本效益 1

非布司他在腹水和心微血管病症病患里面可不小心谨慎使用 2

IL-1β胺康纳单抗可以卫生保健腹水发作而不改变毒素皮质醛水平 3

腹水的管理制度促请

编号

推荐发表意见

1

照护管理人员需包括照护系统会病态数据，做病患教育工作

照护管理人员使用癫痫学会毒素皮质醛促请同步进行达标药物，进而包括有效的腹水管理制度

解决病患对病症的论点，并向他们包括有关腹水的病态质、原因、关联、后果和药物提议的数据

2

审计腹水的不堪重负素质和显现出血

腹水的不堪重负素质可以通过腹水石板的存在或影像学上的侵蚀来审计

对高血压、砂糖尿病、慢病态肾脏病症、心微血管病症、肥胖等共病可不同步进行侵入病态和适当药物

3

来让毒素皮质醛溶解度的目标

一般病患 6u2009mg/dl

腹水石板腹水、侵蚀病态腹水病患 5 mg/dl

4

开始降皮质醛药物

根据存在的显现出血并不需要增大皮质醛药物和起始药物的溶解度

使用别嘌呤醛作为一线药物

非布司他药物同时存在心微血管病症的病患需要小心谨慎

保证病患对有可能在开始增大皮质醛药物之前长时间再次发生的腹水发作有卫生保健措施，有卫生保健腹水发作的联合行动

5

出现异常毒素皮质醛和反可不物皮质醛药物以为了让

每月出现异常毒素皮质醛，直到为了让

长时间的随访病患有可能有效地坚持药物

保证降皮质醛药物充份

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核降解是 RA 潜在的凋亡药物种系统会

长期以来细胞核降解长期是分子生物学的21世纪，但在现在的十年里面，我们不断了解到细胞核生物能量学在调控免疫细胞细胞核功能之外的效用。2018 年的机制深入研究已经阐释细胞核降解是类风湿哮喘的潜在药物抗病毒。

如何通过新陈降解来调控炎症的呢？上面我们来看类风湿哮喘 (RA) 里面细胞核降解调控基质和免疫细胞细胞核的炎症过程，如下图表。己砂糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 关节形同脾脏核样滑细胞膜细胞核的侵入病态。通过柠檬酸激素 GPR91 能吸收的柠檬酸其会肺脏细胞核的微血管生形同，通过低氧其会q 1α(HIF1α) 调控微血管肺脏生长q (VEGF) 生形同。单核巨噬细胞核里面灭活脂质合形同酶酪氨酸 3β(GSK3β) 随之而来砂脱羧和锌磷酸化增大，自由基生形同增大，细胞内细胞膜电位增大，细胞内系统会病态细胞膜的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要重大突破：

形同脾脏核样滑细胞膜细胞核时是砂脱羧，表达大量己砂糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其侵入变异；抑制 HK2 是一种更进一步药物策略 1

通过柠檬酸激素 GPR91 摄取的柠檬酸其会肺脏细胞核的微血管生形同变异，通过低氧其会q 1α激活微血管肺脏生长q分泌，随之而来迁移、侵入和微血管长形同增大 2

在类风湿病态哮喘和冠状动脉病症里面，脂质合形同酶酪氨酸 3β种系统会激活依赖内质网到细胞内输送磷，巨噬细胞核的降解活动增大 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症机制里面微生物组的作用

系统会病态溶血病态（SLE）是多器官神经病态病症的体现，它是由宿主防御种系统会的过度再生和对最理论上的心灵组形同部分的免疫细胞比对引起。在 2018 年，肠胃免疫细胞和候选致病的紊乱扩展形同为 SLE 病症机制里面最21世纪的最重要重大突破。

最重要重大突破：

在皮肤病易感小鼠和系统会病态溶血病态 (SLE) 病患亚群集里面，致病从大肠移往到脾脏，有可能驱动介导系统会病态基因的表达和自身抗体的随之而来 1

对核砂糖体 Ro60 的原始酵母菌共栖同源物同步进行免疫细胞启动，可使易感变异随之而来生理神经病态和病症系统会病态的神经病态 2

与干燥病态疾病病患相似，SLE 病患肠胃肠胃多样病态考虑到；远比，这两组病患的口腔肠胃组形同有极大相异 3

上面是有可能引起 SLE 病症的病菌生物机制示意图：在健康人群集里面，肠胃屏障保存，由多种物种组形同的肠胃肠胃保持稳定动态有利于状态。再次发生轻微的系统会病态溶血病态 (SLE) 有可能与肠胃肠胃多样病态考虑到和肠胃屏障受损有关，从而随之而来许多多种不同的肠胃系统会病态的免疫细胞紊乱。酵母菌移往到引流淋巴和脾脏可随之而来吡啶酯类激素 (AhR) 系统会的激活、I 型介导 (IFN) 系统会病态基因的表达增大以及自身抗体的随之而来。后期肠胃定植形形同 B 细胞核库，并且有效地微生物群集物种的有利于和对就其神经病态病症机理的人类自身抗原的酵母菌直向同源物的敏感病态。暴露于酵母菌直系同源物可以造成了自身抗体（例如核砂糖细胞膜蛋白 Ro60）的随之而来。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 胺来最优化药物

Wnt 信号内皮细胞种系统会是目前用于痕质疏松症的合形同降解药物的目标。2018 年的深入研究揭示了格外多关于不可逆操纵 Wnt 系统会病态信号内皮细胞的数据，包括天然 Wnt 其会机制和更进一步合形同降解信号移动式，可以用来抛开这两项药物只见来的单打独斗。

最重要重大突破：

不可逆 Wnt 胺在痕里面的降至，这有可能是抗硬质蛋白药物的合形同降解作用的和平台期原因，也有可能是抗 Dickkopf 系统会病态蛋白 1 药物的可用功效的原因 1-2

Wnt1 信号移动式有可能是一种更进一步脂蛋白激素系统会病态蛋白 5 (LRP5) 单独的合形同降解种系统会 3

实际上认为褶氨醛-1-酯类是氨酸q，现在有可能是抗能吸收药物的抗病毒 4

针对经典 Wnt 信号内皮细胞的药物只见来的单打独斗有很多：针对脂蛋白激素系统会病态蛋白 5 (LRP5) 激活的 Wnt 阻遏 (Wnt/LRP5 阻遏) 的抗硬质剂药物的初始溶解度虽然是合形同降解的，但会造成了天然 Wnt 胺的降至，并在全面性相同溶解度的药物里面被放大。随着时间的推移，这种降至其会了药物的合形同降解作用，随之而来「药物和平台」。2018 年确定了包含 Wnt 阻遏和褶氨醛-1-酯类信号种系统会在内的合形同（或半合形同）信号种系统会。这些种系统会是否受到天然 Wnt 胺降至的限制已为不正确。收复 Wnt 胺降至的其他方式是抑制多种胺或替换成无药物期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-其会 JAK 胺时代的准备好

Janus 酪氨酸（JAK）胺（jakinibs）通过大量细胞核q凋亡下游信号内皮细胞，可有效药物神经病态病态病症和风湿病态病症。现在已经开发设计显现出更进一步 JAK 胺，可以其会其会变异 JAK 细胞核种系统会，具备格外窄细胞核q谱，但这些胺与现有药物相比如何？

最重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 其会胺，在银屑病哮喘的药物里面明显，且没有意想不到的安全病态关键问题 1

阿司匹林类抗炎药无效的强直病态脊柱炎病患采用 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期临床试验证明其会 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的有效病态 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇