中国药科学院陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

基础性：

银屑病是一种常见的慢官能细菌官能皮肤上病，影响约2-4%的世界人口。银屑病可分作引人注意DF银屑病、脓疱DF银屑病、骨髓DF银屑病和皮肤病DF银屑病。无论哪种类DF，其组成员织学和病因特征都与之特别，最主要毛细血管增生过分、生长间歇官能、复合细胞膜分化，以及特别是在的淋巴细胞膜经年累月，如T细胞膜、中官能白血球膜和淋巴细胞膜。与其他自身诱发癌症和细菌官能癌症一样，银屑病复杂的发病机制立即了药品开发设计的多向官能和多途径官能。事实上，针对自身诱发和病变流程的微生物细胞器，之外是Belimumab(Benlysta)，在病人眼科全面官能做到了重大贡献。尽管自身诱发癌症如类风湿官能皮肤病(RA)和系统官能化脓性(SLE)的用药夺得了重大进展，但仍然迫切需要有效的用药。

NF-κB抑制磷酸化(NIK,也叫做MAP3K14)是一个重要的开端之中NF-κB上游路径传导中TNF超家族相应配体的受体。NIK蛋白的外周导致许多自身诱发癌症和细菌官能癌症的发生。虽然NIK催化反应抗病毒对系统官能化脓性和蛇毒抑制的甲状腺病变和损伤的已经获得很好的证实，但尚待NIK催化反应抗病毒作为潜在的银屑病用药方法的美联社。本论文美联社了将NIK催化反应作为用药银屑病的DNA表达药品的推断显现出与阿司匹林风险评估。

民族特色的NIK抗病毒内部结构

亨于内部结构的药品设计者

吲哚呋喃中间体1是由安进的公司开发设计的NIK抗病毒，通过分析方法其结晶，推断显现出水溶液区的内部空间大小受限制挡住四氢萘环而接入取而代之取代亨。因此，译者将中间体1作为Hit中间体，利用四氢萘开环、氨亨半胱氨酸环化、转用亲水底物等内部结构设计者，获得取而代之骨架分子12k，并继续进行时内部结构的改进。

SAR研究者：

译者首先对亲水底物进行时了修饰，转用萘、、等底物，推断显现出所含萘的中间体12f对NIK带有最高的抑制活官能。

在锁定萘底物后，译者又尝试对羧酸醚视频进行时改进，锁定吲哚环的羧酸醚能持续保持对NIK的最佳活官能。

在以上二次构效人关系探求后，译者对半胱氨酸并萘双环进行时了替换，结果指显现出-NH-单元在铰链紧密结合模式下维持最佳的阴离子相互抑制作用。

译者在J774腹腔淋巴细胞膜的一氧化氮(NO)生产抑制活官能和对从甲状腺分离的原代T细胞膜的抗增殖活官能来表征替代性显现出的中间体。这些数据指显现出，中间体12f是一种高效的抗炎的NIK抗病毒，并进行时再进一步的研究者。

由于化后12f是混旋体，译者对其进行时了手官能分显现出获得中间体22和23，而中间体22对NIK的活官能比23要强11倍左右。

同时，译者也在268种磷酸化上表征了中间体12f的选择官能，该中间体选择官能较佳。

译者风险评估了中间体12f对BEAS-2B细胞膜分泌的IL-6和J774淋巴细胞膜特别炎官能亨因的表述。中间体12f能特别是在地抑制IL-6的分泌，减小TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA技术水平。

最后，译者再进一步在体内探求了中间体12f对IMQ抑制的银屑病的阿司匹林。相比模DF组成员，给药组成员减轻了侵袭官能红斑、肿胀、突起等皮炎表DF。而且，Elisa检测THFα和IL-17A特别是在减小，并呈现药品依存人关系。

银屑病病变的特点是皮肤上和真皮组成员织细胞膜过分增殖和淋巴细胞膜等淋巴细胞膜经年累月。与模DF组成员相比，给药组成员活体的皮肤上Ki-67+细胞膜数量相比减少。免疫荧光图象指显现出，给药组成员减小了皮肤上淋巴细胞膜募集抑制作用。

中间体12f通过DNA表达NIK表现显现出药品倚赖官能抑制NF-κB路中。模DF组成员中NIK上游的p52技术水平相比少于给药组成员，且不存在药品倚赖人关系。译者还推断显现出了与NF-κB路径路中特别亨因的表述,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在工业发展中关键抑制作用。这些结果指显现出,12f通过DNA表达NIK来调节NF-κB路径路中的抑制，减轻皮肤上和真皮人体内和淋巴细胞膜经年累月。

概述：

在本研究者中，通过内部结构活官能人关系研究者，中间体12f被鉴定为对268种野生DF磷酸化带有高选择官能的高效NIK抗病毒。中间体12f分别对淋巴细胞膜(J744)和甲状腺T细胞膜产生的NO抗拒抑制和抗增殖活官能。中间体12f在PK官能质和对LPS抑制的BEAS-2B细胞膜IL-6分泌的受阻能力全面官能优于安进的公司开发设计的已确定NIK抗病毒。这项工作为NIK抗病毒的设计者和开发设计提供了一个取而代之初衷，并首次提显现出了将NIK抗病毒作为用药银屑病分析方法方法的更进一步。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.